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Jul 18, 2023

Uma forma mais elegante de edição genética avança para testes em humanos

Emily Mullin Em abril de 2016, Waseem Qasim, professor de terapia celular e genética, ficou cativado por um novo artigo científico que descrevia uma forma revolucionária de manipular o DNA: a edição de bases. O papel,

Emily Mullin

Em abril de 2016, Waseem Qasim, professor de terapia celular e genética, ficou cativado por um novo artigo científico que descrevia uma forma revolucionária de manipular o DNA: a edição de bases. O artigo, publicado pelo laboratório de David Liu no Broad Institute do MIT e Harvard, descreveu uma versão da edição do gene Crispr que permitiu mudanças mais precisas do que nunca. “Parecia que a ficção científica tinha chegado”, diz Qasim, que leciona na University College London.

O código genético de todos os seres vivos é composto por uma cadeia composta por quatro bases químicas: A, C, G e T. Estas se unem para formar a estrutura de dupla hélice do DNA. O Crispr tradicional e os métodos anteriores de edição de genes funcionam cortando a hélice dupla do DNA para eliminar um gene causador de doenças, por exemplo. A edição de bases, por outro lado, simplesmente troca uma base química por outra para corrigir uma mutação ou desativar um gene. O primeiro editor de base descrito pelo laboratório de Liu poderia converter C em T. Outros foram inventados desde então.

Os cientistas reconheceram imediatamente o valor da edição básica. Muitas doenças hereditárias, como a fibrose cística e a anemia falciforme, são causadas por alterações de base única no DNA. Agora, essas mutações poderiam, em teoria, ser corrigidas convertendo uma base em outra. Qasim e sua equipe queriam usar a edição básica para outro propósito: alterar células do sistema imunológico na tentativa de tratar o câncer.

Usando o artigo de Liu como guia, Qasim e sua equipe criaram seus próprios editores de base e descobriram que eles eram incrivelmente eficientes em fazer alterações genéticas nas células em laboratório. Durante os seis anos seguintes, trabalharam para melhorar a tecnologia e, em maio, submeteram-na ao teste final, utilizando-a para tratar uma paciente com leucemia na esperança de curar o seu cancro. Foi a primeira vez que esta nova forma de edição genética foi usada para tratar um ser humano.

A paciente, uma menina de 13 anos chamada Alyssa, foi diagnosticada com um tipo raro e agressivo de câncer chamado leucemia de células T em maio de 2021. Uma parte importante do sistema imunológico, as células T normalmente protegem o corpo contra infecções. Mas na leucemia de células T, elas crescem incontrolavelmente. Os médicos tentaram tratar Alyssa com quimioterapia e transplante de medula óssea, mas o câncer voltou.

Sem outras opções de tratamento, Alyssa foi elegível para um ensaio testando a terapia de edição de base experimental. Qasim e sua equipe coletaram células T de um doador saudável e usaram a edição de base para fazer quatro alterações separadas – todas conversões de base C para T – nas células. As edições permitiram que as células T do doador ultrapassassem as defesas do corpo, reconhecessem um determinado receptor nas células de leucemia e matassem o câncer. Médicos do Instituto de Saúde Infantil Great Ormond Street, parte da University College London, infundiram as células editadas na corrente sanguínea de Alyssa. Depois de receber as células editadas, Alyssa experimentou um efeito colateral inflamatório conhecido como síndrome de liberação de citocinas, um efeito colateral comum na imunoterapia contra o câncer. Em alguns pacientes, pode ser fatal, mas os sintomas de Alyssa foram leves e ela se recuperou rapidamente, diz Qasim. Um mês após a infusão, o câncer estava em remissão e ela continua bem. “Confirmamos que os níveis da doença ainda são indetectáveis”, diz Qasim. Ele apresentou esses resultados preliminares no início deste mês na reunião da Sociedade Americana de Hematologia em Nova Orleans. (As descobertas ainda não foram publicadas em um periódico revisado por pares.)

Andy Greenberg

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Ainda é cedo para a edição de bases, então os pesquisadores precisarão tratar mais pacientes e acompanhá-los por muito mais tempo para saber se o tratamento é duradouro. A equipe de Qasim planeja tratar até 10 crianças no estudo e monitorá-las durante um ano como parte do estudo, e depois continuar com exames regulares.

Qasim e outros cientistas acham que a edição de bases pode ser mais segura do que o Crispr, uma vez que não causa quebras no DNA – uma desvantagem bem conhecida. O Crispr funciona cortando pedaços problemáticos de DNA, mas muitas vezes corta mais do que o necessário. A célula repara naturalmente a área danificada, mas a correção nem sempre é perfeita. Às vezes, o processo de reparo causa rearranjos aleatórios do DNA no local editado – e no caso de múltiplas edições, há maior risco desses rearranjos. Embora raros, esses erros poderiam, teoricamente, dar origem ao câncer. A edição de base, por outro lado, não causa esse tipo de dano celular.